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張力團隊為肺癌患者帶來(lái)免疫治療新方案 突破EGFR-TKI治療后耐藥臨床困境

2024-06-17 17:03:51      

2024年5月31日,中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭開(kāi)展的III期HARMONi-A(AK112-301)研究期中分析結果被2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )(ASCO)收錄為口頭報告,由張力教授在A(yíng)SCO會(huì )上做口頭報告。研究結果同步被國際頂尖權威期刊《美國醫學(xué)會(huì )雜志》(Journal of the American Medical Association, JAMA)在線(xiàn)發(fā)表。

HARMONi-A研究是首個(gè)比較了依沃西單抗聯(lián)合化療與單獨化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變晚期或轉移性nsq-NSCLC療效的雙盲、安慰劑對照、隨機的III期研究?!耙牢治鲉慰孤?lián)合化療”突破EGFR-TKI治療后耐藥的臨床困境,為EGFR-TKI耐藥的非小細胞肺癌患者帶來(lái)全新的標準治療方案。HARMONi-A研究也彰顯了“中國學(xué)者+本土新藥”組合的強勁實(shí)力,是國際學(xué)術(shù)界對國產(chǎn)首創(chuàng )雙抗新藥方案的認可。

本文的通訊作者是中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授,共同第一作者包括中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授、趙媛媛主任醫師、黃巖主任醫師等。


EGFR-TKI是EGFR突變非小細胞肺癌的標準一線(xiàn)治療,但獲得性耐藥不可避免。目前臨床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治療進(jìn)展患者,最佳的治療選擇仍然有限。

2021年11月,張力教授牽頭的III期HARMONi-A研究在中國啟動(dòng),全國55個(gè)研究中心共納入322例EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌,隨機(1:1)接受依沃西單抗(n=161)或安慰劑(n=161)聯(lián)合培美曲塞+卡鉑Q3W 4個(gè)周期治療,隨后接受依沃西單抗+培美曲塞或安慰劑+培美曲塞的維持治療。主要終點(diǎn)是根據RECISTv1.1標準由獨立放射學(xué)評審委員會(huì )(IRRC)評估的意向治療(ITT)人群的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

經(jīng)過(guò)近3年的多中心雙盲、安慰劑對照、隨機的III期研究,HARMONi-A研究呈現出令業(yè)界驚喜的結果。

創(chuàng )紀錄:延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低54%

截至2023年3月10日,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.89個(gè)月,期中分析結果顯示,依沃西單抗聯(lián)合方案相比化療可顯著(zhù)延長(cháng)患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)(7.06個(gè)月vs 4.8個(gè)月,HR=0.46,95% CI 0.34~0.62,P<0.001),降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達54%。

依沃西單抗聯(lián)合化療在3個(gè)月(94.7%對69.7%)、6個(gè)月(55.4%對33.1%)和9個(gè)月(37.9%對18.3%)的無(wú)進(jìn)展生存期率均高于單獨化療。

亞組分析顯示,幾乎所有預設亞組都觀(guān)察到與總人群一致的無(wú)進(jìn)展生存期獲益,并具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。在接受第三代EGFR-TKI治療失?。℉R 0.48, 95% CI 0.35-0.66)、基線(xiàn)有腦轉移(HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73)、EGFR突變?yōu)?9號外顯子缺失(HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73)以及T790M突變陽(yáng)性(HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54)的患者亞組中,依沃西單抗聯(lián)合方案均顯示出無(wú)進(jìn)展生存期獲益優(yōu)勢。


意向治療人群(ITT)的無(wú)進(jìn)展生存期


腦轉移患者的無(wú)進(jìn)展生存期


不伴有腦轉移患者的無(wú)進(jìn)展生存期


HARMONi-A方案的獲益優(yōu)勢

傳福音:緩解率更高,長(cháng)期獲益趨勢明顯

依沃西單抗聯(lián)合化療對比化療組的客觀(guān)緩解率(ORR)為50.6%(95% CI 42.6-58.6)和35.4%(95% CI 28.0-43.3)。截至2023年12月,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為17.6個(gè)月,依沃西聯(lián)合方案中位總生存期為17.1個(gè)月,對照組中位生存期為14.5個(gè)月,降低死亡風(fēng)險20%(HR 0.8,95% CI: 0.59 ~1.08)。敏感性分析顯示,依沃西單抗聯(lián)合方案組觀(guān)察到生存期有明顯延長(cháng)趨勢,降低死亡風(fēng)險23%(HR 0.77,95% CI: 0.56 ~1.07 )。


OS生存曲線(xiàn)圖

研究結果表明,HARMONi-A方案整體安全可控,兩組間常見(jiàn)不良反應發(fā)生率無(wú)明顯差異。兩組的治療期間出現的不良反應(TEAE)發(fā)生率分別為61.5%和49.1%,其中最常見(jiàn)的為化療相關(guān)不良事件?!?級免疫相關(guān)不良事件(irAE)發(fā)生率分別為6.2%和2.5%;≥3級VEGF相關(guān)不良事件發(fā)生率為3.1%和2.5%。

領(lǐng)風(fēng)向:彰顯中國學(xué)者在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的引領(lǐng)地位

目前第三代TKI在全球大多數地區已成為EGFR突變非小細胞肺癌患者的標準治療。根據當前《歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )(ESMO)臨床實(shí)踐指南》和《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )(NCCN)指南,第三代TKI治療進(jìn)展患者的標準治療是以鉑類(lèi)藥物為基礎的雙重化療。

HARMONi-A方案顯著(zhù)改善了EGFR-TKI經(jīng)治后非小細胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期,且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治療,依沃西單抗聯(lián)合治療組和化療組分別有86.3%和85.1%,腦轉移患者分別有21.7%和23.0%。依沃西單抗聯(lián)合化療顯著(zhù)改善了意向治療人群的無(wú)進(jìn)展生存期。亞組分析還顯示,在接受第三代EGFR-TKI治療的患者中,無(wú)論是在一線(xiàn)治療還是二線(xiàn)治療中使用依沃西聯(lián)合化療,均顯著(zhù)改善了無(wú)進(jìn)展生存期。

2024年5月,依沃西單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉移性nsq-NSCLC被國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市。同時(shí),依沃西單抗聯(lián)合化療用于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變、局晚期或轉移性nsq-NSCLC的國際多中心III期HARMONi研究已經(jīng)在高效開(kāi)展中,這項來(lái)自中國自主研發(fā)的創(chuàng )新方案有望改寫(xiě)全球EGFR-TKI耐藥的EGFR突變nsq-NSCLC的治療格局,彰顯了中國學(xué)者在腫瘤免疫治療臨床研究領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。


原文鏈接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38820549/

(責任編輯:家醫在線(xiàn) 通訊員:文朝陽(yáng)、陳鋆、鄭敏珊)

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